Antiandrogen gyógyszerek

Meghatározás

Prosztata rák. Az antiandrogén gyógyszereket a korai stádiumú és a fejlett prosztatarák kezelésére használhatják úgy, hogy csökkentik vagy gátolják a férfi nemi hormonok kínálatát, ami elősegíti a rák növekedését és terjedését.
Androgenetikus alopecia. Az androgenetikus alopecia egy genetikailag meghatározott hajhullás egyik típusa, amely mind a férfiakat, mind a nőket érinti. Néha minta kopaszságnak nevezik.
Pattanás. Az akne több tényező végeredménye, amelyek közül az egyik a faggyú túlzott termelése, egy fehéres félkövéres, zsíros anyag, amelyet bizonyos bőrmirigyek termelnek. Az antiandrogének segíthetnek tisztítani az akne lassulását a faggyú szekréciójában, ami az androgén termeléstől függ.
Amenorrhoea. Az amenorrhea vagy a menstruációs időszakok hiánya a szülési korú nők esetében néha túlzottan magas vérben lévő androgéneket okoz. Az antiandrogén gyógyszerek segíthetnek a normális menstruációs időszakok helyreállításában.
Hirsutismus. A hirsutizmus olyan állapot, amelyben a nők túlzott arc- és testszőrzetet alakítanak ki a felnőtt férfiakhoz általában kapcsolódó eloszlási mintán. Ez abból ered, hogy a véráramban az androgének abnormálisan magasak, vagy a szőrtüszők fokozott érzékenysége az androgének normális szintje. A hirsutizmus a policisztás petefészek szindróma (PCOS) jele lehet, amely a petefészeknél többszörös nagy cisztákat fejti ki és túl sok androgént termel.
Nemek átcsoportosítása. Az antiandrogén hatóanyagokat gyakran a férfi-nőstény (MTF) transzszexuális betegek számára írják fel a hormonális kezelés részeként, amely megelőzi a nemek átrendeződését.
Parafiliák. A parafilák olyan mentális rendellenességek csoportja, amelyek intenzív és visszatérő szexuális sürgetésekkel vagy viselkedésformákkal járnak, amelyek nem humán tárgyakat, gyermekeket vagy nem szándékos felnőtteket érintenek, vagy fájdalmat és megaláztatást. Antiandrogén gyógyszereket írtak fel a paraphiliákkal diagnosztizált férfiak számára a vérszérum tesztoszteronszintjének csökkentése és a szexuális sürgetésük ellenőrzésére.
Virilizáció. A virilizáció szélsőséges formája a hiperandrogenizmusnak a nőknél, amelyeket olyan változások jellemeznek, mint a férfiak mintázatának kopaszsága, a hangváltozások és a vázizmok túlfejlesztése. Antiandrogének adhatók ezen állapot kijavítására.

Leírás

Leuprolid. A leuprolid luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistának minősül, ami azt jelenti, hogy hasonlít a hypothalamus (az agyban található mirigy) által termelt kémiai anyaghoz, amely csökkenti a tesztoszteron szintjét a véráramban. Csökkenti az ösztrogénszintet a lányok és a nők körében, és alkalmazható endometriózis vagy méhnyálkahártya kezelésére. Jelenleg a paraphiliák lehetséges kezelését vizsgálják.
Goserelin. A Goserelin LHRH agonista, és ugyanúgy működik, mint a leuprolid.
Triptorelin. A triptorelin egy LHRH agonista, és ugyanúgy működik, mint a leuprolid. Általában azonban nem a nők.
Abarelix. Az Abarelix egy újabb gyógyszer, amely az agyalapi mirigy hormon receptorainak blokkolásával működik. Ajánlott a prosztatarák kezelésében olyan férfiaknál, akiknek fejlett betegsége van, akik megtagadják a műtétet, nem képesek más hormonkezelést alkalmazni, vagy rosszul jelöltek műtétre.
Ketokonazol. A ketokonazol szájon át szedhető tabletta formájában kapható gombaellenes gyógyszer. Alkalmazása a hirsutizmus kezelésében off-label.
Flutamid. A flutamid nem szteroid antiandrogen gyógyszer, amely megakadályozza az androgén használatát a szervezetben.
Nilutamid. A Nilutamide egy másik nem szteroid antiandrogén hatóanyag, amely a szervezet orrogének használatának blokkolásával működik.
Bikalutamid. A bikalutamid egy nem szteroid antiandrogén gyógyszer, amely ugyanúgy működik, mint a flutamid.
Ciproteron-acetát. A ciproteron-acetát egy szteroid antiandrogén hatóanyag, amely a tesztoszteron termelés csökkentésével, valamint a szervezet androgén-kezelésének gátlásával jár.
Medroxyprogesteron. A Medroxyprogesterone a progeszteron szintetikus származéka, amely megakadályozza az ovulációt és megakadályozza a méh bélésének megzavarását, ezáltal megakadályozza a méh vérzését.
Spironolakton. A spironolakton egy kálium-mentes diuretikum, amelyet a nőknél az androgén feleslegének kezelésére adhatnak.

Ajánlott adagolás

Leuprolid. A leuprolid injekció formájában és implantátum formájában áll rendelkezésre. A prosztatarák kezelésére alkalmazott implantátumforma 22,5 mg leuprolidot tartalmaz, és háromhavonta beillesztik a bőr alá. Ez a típusú lassú hatóanyag-felszabadulású gyógyszert depot formának nevezzük. A 12 hónapig tartó hosszabb működésű implantátum is rendelkezésre áll. Az injektálható leuprolidet naponta egyszer beadják 1 mg-os dózisban a prosztatarák kezelésére. Az endometriózis vagy a méh daganatok adagja 3,75 mg, melyet izomba injektálnak havonta egyszer, három-hat hónapig.

Goserelin. A Goserelin a felső hasba bőr alá van beültetve. A prosztata rák kezelésére szolgáló dózis egy 3,6 mg-os implantátum 28 naponként vagy egy 10,8 mg-os implantátum 12 hetente. Az endometriózis kezelésére a dózis egy 3,6 mg-os implantátum 28 naponként hat hónapon keresztül.
Triptorelin. A triptorelint tartós injekcióként adják be prosztatarák vagy paraphiliák kezelésére. A szokásos adag mindkét állapotban 3,75 mg, egy hónapban egy izomba injektálva.
Abarelix. Az Abarelixet 100 mg-os dózisban adják be mélyen a fenék izmokba. A kezelést a kezelés 1., 15. és 29. napján adják meg, majd négyhetente, összesen 12 hétig.
Ketokonazol. A hirsutizmus kezelésére 400 mg szájon át naponta egyszer.
Flutamid. A flutamid kapszulában és tabletta formájában is kapható. Prosztatarák kezelésére 250 mg szájon át naponta három alkalommal. A virilizáció vagy hiperandrogenizmus esetében a nőknél naponta háromszor 250 mg szájon át. A nőknél azonban csak akkor alkalmazható, ha más kezelések hatástalanok.
Nilutamid. A prosztatarák kezelésére a nilutamidot egyetlen 300 mg-os dózisban szájon át kell beadni a kezelés első 30 napjára, majd napi egyszer 150 mg-ra.
Bikalutamid. A bikalutamidot szájon át kell beadni egyetlen napi 50 mg-os adagban a prosztatarák kezelésére.
Ciproteron-acetát. A ciproteront szájon át naponta háromszor kell bevenni 100 mg-os dózisban a prosztatarák kezelésére. A hiperandrogenizmus vagy virilizáció kezelésére szolgáló dózis naponta egy 50 mg-os tabletta szájon át, a menstruációs ciklus első tíz napján. Az akne kezelésére adott ciproteron-acetátot általában orális fogamzásgátló (Diane-35) formában adják, amely a hatóanyagot (2 mg) és az etinil-ösztradiolt (35 mg) kombinálja. A Diane-35 az MTF transzszexuális hormonterápiában is szerepet játszik. A paraphiliák kezelésére alkalmazott dózis 200-400 mg injekció formájában, depó formában, 1-2 hetente vagy 50-200 mg szájon át naponta.
Medroxyprogesteron. A paraphiliák kezelésére naponta, hetente vagy havonta intramuszkuláris 150 mg-os injekcióként, a beteg szérum tesztoszteronszintjétől függően, vagy napi 100-400 mg-os orális dózisként. Mint MTF transzszexuális hormonterápia, napi 10-40 mg. Policisztás petefészek szindróma esetén 10 mg naponta 10 napig.
Spironolakton. Hiperandrogenizmus esetén a nőknél napi 100-200 mg szájon át; policisztás petefészek szindrómához 50-200 mg naponta. A pattanások kezelésére 200 mg naponta. Az MTF transzszexuális hormonterápiához 200-400 mg naponta. Az androgenetikus alopécia kezelésére spironolakton helyi formája áll rendelkezésre.

óvintézkedések

Leuprolid. A leuprolid nem alkalmazható terhes vagy szoptató nőknél, gerincsömörítéssel diagnosztizált betegeknél vagy a gyógyszerrel allergiás betegeknél. A leuprolidet szedő nőknek nem szabad teherbe esniük, és hormonmentes hormonokat kell alkalmazniuk.
Goserelin. A Goserelin nem adható terhesség vagy laktáció idején, vagy olyan betegeknél, akikről tudják, hogy allergiásak. A leuprolidhoz hasonlóan a goserelint szedő nőknek hormonmentes hormonokat kell alkalmazniuk.
Triptorelin. A triptorelint alkalmazó betegeknek rendszeres időközönként orvosuknak kell lenniük a mellékhatások megfigyelésére.
Abarelix. Az Abarelix nem adható gyermekeknek vagy nőknek. A gyógyszer lehetséges mellékhatásainak súlyossága miatt az orvosoknak, akik azt a férfiak számára előírják, tanúsítvánnyal kell rendelkezniük egy biztonsági program sikeres befejezését követően, annak megfelelő használatához.
Ketokonazol. A ketokonazol nem adható alkoholos betegeknek vagy azoknak, akik allergiásak a gyógyszerre. Ezenkívül a ketokonazolt alkalmazó betegeknek a májfunkcióját orvosuknak kell ellenőrizniük.
Flutamid. A flutamidot nem szabad terhes nők használni. A flutamidot szedő betegeknek gondos megfigyelés alatt kell tartaniuk a májműködést. Értesíteni kell kezelőorvosukat, ha fájdalmat érezhetnek a has jobb felső oldalán, vagy a szem és a bőr sárgás elszíneződése, mivel ezek májkárosodás jelei. Emellett a gyógyszereket szedő betegeknek nem szabad abbahagyniuk a kezelést anélkül, hogy orvosuknak megmondnák.
Nilutamid. Ezt a gyógyszert nem szabad olyan betegeknek adni, akik allergiásak, súlyos légzési problémái vannak, vagy májbetegségben szenvednek. A gyógyszert szedő betegeknek abba kell hagyniuk az alkoholtartalmú italok használatát, amíg kezelés alatt állnak.
Bikalutamid. A gyógyszer alkalmazása során alkalmazott óvintézkedések ugyanazok, mint a flutamid esetében.
Ciproteron-acetát. Ezt a kábítószert az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) nem engedélyezte az Egyesült Államokban történő felhasználásra, de Kanadában és az Egyesült Királyságban engedélyezett. Terhesség vagy szoptatás alatt, vagy májbetegségben szenvedő betegeknél nem szabad alkalmazni. Azok a férfiak, akik ezt a gyógyszert paraphiliák kezelésére szedik, ne használjanak alkoholt.
Medroxyprogesteron. Ezt a gyógyszert nem szabad olyan betegeknek adni, akik vérrögképződésben szenvednek. Óvatosan kell alkalmazni asztma, görcsrohamok, migrénes fejfájás, máj- vagy vesebetegség vagy szívbetegségben szenvedő betegeknél.
Spironolakton. Ezt a gyógyszert nem szabad olyan betegeknek adni, akiknél a vér túlzottan magas, vagy májbetegségben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Nem szabad terhes vagy szoptató anyáknak adni.

Mellékhatások

Leuprolid. A férfiaknál a leuprolid mellékhatásai közé tartozhatnak a mellkasban, ágyékban vagy lábakban jelentkező fájdalmak; forró villanások, a nemi hovatartozás elvesztése vagy impotencia; csontfájdalom; alvászavarok; és a hangulati változások. A nőknél a mellékhatások közé tartozhatnak amenorrhea vagy világos és szabálytalan menstruációs időszakok; a csontsűrűség elvesztése; hangulati változások; égő vagy viszkető érzés a hüvelyben; vagy kismedencei fájdalom.
Goserelin. A goserelin mellékhatásai lehetnek hányinger és hányás; egyébként ugyanazok, mint a leuprolid esetében.
Triptorelin. A triptorelin mellékhatásai a következők: fájdalom a húgyhólyagban, vizelési nehézség, vagy véres vagy felhős vizelet; fájdalom az oldal vagy a hát alsó részén; forró villanás vagy fejfájás; a nemi vagy impotencia iránti érdeklődés elvesztése; hányás vagy hasmenés; szokatlan vérzés vagy zúzódás; fájdalom az injekció helyén; szokatlan fáradtság vagy alvászavar; depresszió vagy gyors hangulati változások. Ez a daganat átmeneti megnövekedését is okozhatja; ez a mellékhatás tumor lüktetésként ismert.
Abarelix. Ez a gyógyszer azonnali életet veszélyeztető allergiás reakciókat okozhat bármely adag után. A csontok ásványianyag-sűrűsége, szabálytalan szívverés, hőhullámok, alvászavarok, gynecomastia vagy fájdalom a mellben és mellbimbásban is okozhat.
Ketokonazol. A ketokonazol mellékhatásai közé tartozik az émelygés és hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, bőrkiütés vagy viszketés, méhvérzés, mellfájás, gynecomastia, hajhullás, nemi érdeklődés csökkenése és a spermiumtermelés csökkenése.
Flutamid. Jelentették, hogy a flutamid a férfiak mellérzékenységét és gynecomastitáját okozza, valamint fáradtságot, émelygést, influenza-szerű tüneteket és orrfolyást; sötét vizelet; emésztési zavar, székrekedés, hasmenés vagy gáz; kékes vagy száraz bőr; szédülés; és májkárosodás. Ezek a mellékhatások fokozódhatnak a dohányzó betegeknél.
Nilutamid. A nilutamid mellékhatásai megegyeznek a flutamiddal. Ezenkívül ez a gyógyszer befolyásolhatja a szemnek a fényintenzitás hirtelen megváltozására való alkalmazását, vagy a szemet szokatlanul érzékenyen befolyásolja a fényre. Egy másik lehetséges mellékhatás a légzési nehézség; ez nagyobb valószínűséggel fordul elő ázsiai betegeknél, akik ezt a gyógyszert szedik, mint a kaukázusiak.
Bikalutamid. A gyógyszer mellékhatásai megegyeznek a flutamiddal.
Ciproteron-acetát. A ciproteronról beszámoltak arról, hogy gynecomastia, impotencia, a nemi iránti érdeklődés, a mélyvénás trombózis és a kardiovaszkuláris rendszer esetleges károsodását okozza.
Medroxyprogesteron. A mellékhatások közé tartozik a magas vérnyomás, fejfájás, émelygés és hányás, változások a menstruációban, áttöréses vérzés, puffadt bőr (ödéma), súlygyarapodás és fájdalmas vagy duzzadt mellek.
Spironolakton. A spironolakton fáradtságot, fejfájást és álmosságot okozhat; gynecomastia és impotencia a férfiakban; hasi görcsök, émelygés, hányás, hasmenés vagy étvágytalanság; és bőrkiütések vagy viszketés.

interakciók

Leuprolid. Nem jelentettek interakciót más gyógyszerekkel.
Goserelin. Nem jelentettek kölcsönhatásokat.
Triptorelin. Nem jelentettek kölcsönhatásokat.
Abarelix. Az Abarelix kölcsönhatásba léphet más olyan gyógyszerekkel, amelyek befolyásolják a szívritmust, beleértve a procainamidot, az amiodaront, a szotalolt és a dofetildert.
Ketokonazol. A ketokonazol számos gyógyszerrel, köztük rifampinnal, warfarinnal, fenitoinokkal, antacidokkal, ciklosporinnal, terfenadinnal és asztemizollal áll kapcsolatban. Ha alkohollal együtt használják, akkor égési sérülést okozhat.
Flutamid. A gyógyszerről beszámoltak arról, hogy fokozzák a warfarin (Coumadin) és egyéb vérhígító gyógyszerek hatásait. Azt is jelentették, hogy fokozza a fenitoin (Dilantin), a kábítószer-rohamra adott gyógyszer hatásait.
Nilutamid. A jelentett kölcsönhatások ugyanazok, mint a flutamid esetében; emellett a nilutamidról beszámoltak arról, hogy fokozza a teofillin (Theo-Dur), az asztma kezelésére adott gyógyszer hatásait.

Bikalutamid. A jelentett kölcsönhatások ugyanazok, mint a flutamid esetében.
Ciproteron-acetát. A cukorbetegség kezelésére orális gyógyszereket szedő betegeknél a gyógyszer szedése alatt dózismódosításra lehet szükség.
Medroxyprogesteron. A fenobarbitállal, a fenotiazin nyugtatóval (chlorpromazine, perphenazine, fluphenazine stb.) Szedő betegek vagy a cukorbetegség kezelésére szolgáló orális gyógyszerek kell, hogy konzultáljanak az orvosukkal a dózismódosításról.
Spironolakton. A spironolaktonról számoltak be az aszpirin és az antikoagulánsok (vérhígítók) hatékonyságának csökkentésére. Ezenkívül kölcsönhatásba léphet a kálium-kiegészítőkkel is, hogy növelje a beteg káliumszintjét.

Folyóiratok

szervezetek

Szeretnéd megköszönni a TFD-nek a létezését? Mondja el nekünk egy ismerősének, adjon hozzá egy linket ehhez az oldalhoz, vagy látogasson el a webmester oldalára ingyenes szórakoztató tartalmakért.

antiandrogén

Az antiandrogének hatékonyak a hirsutizmus kezelésére okoktól függetlenül, és az anti-androgén nem bizonyult hatékonynak, mint a másik.35,196

Kapcsolódó kifejezések:

Tudjon meg többet az Antiandrogenról

Endokrin zavarók

Cheryl A. Frye 1, vitaminokban Hormonok, 2014

EDC-k androgén / antiandrogén hatásai

Számos EDC-t figyeltek meg antiandrogén aktivitásra. A perinatalis expozíció antiandrogénekkel kimutatható laboratóriumi állatokban, mint az anogenitális távolság csökkenése, a mellbimbó retenciója, a hypospadiák, a preputialis elválasztás késleltetése, a nemi kiegészítő mirigy súlyának csökkenése és az endogén génexpresszió gátlása. Az ösztrogének antiandrogén hatása kimutatható in vivo a hím laboratóriumi állatokban a párosodási viselkedés, a luteinizáló hormon szérumszintje és a spermatogenezis megváltoztatása miatt.

Az ösztrogének antiandrogén hatásokat képesek előidézni a herék androgén szekréció gátlásával a luteinizáló hormon blokkoló szekrécióján vagy a T-szintézis Leydig-sejtek általi közvetlen szuppressziójával. A PCB-vel indukálható androsztén-dionképződés magas szintjét is találták (Machala és mtsai., 1998). A PCB expozíció csökkentette a herék mikroszóma P450-öt és az androsztén-dion képződését és a T. Mitochondrial CYP 16β-hidroxilezését, a steroidogenezis sebességkorlátozó enzimet 50% -kal gátolta az EDC-k kitett állatok herékében (Haake-McMillan Safe, 1991). A TCDD egyszeri adagjait tartalmazó felnőtt hím patkányok 90% -kal és 75% -kal csökkentették a plazma T és a dihidrotesztoszteron koncentrációkat, valamint csökkentették a szemhólyag és a ventrális prosztata tömegét (Moore, Potter, Theobald, Robinson, Peterson, 1985). Ezenkívül a PCB126 képes elnyomni a T vagy a progeszteron 5α-csökkenését máj mikroszómákban (Yoshihara et al., 1982). Megjegyezzük, hogy laboratóriumunk kimutatta, hogy az 5α-csökkent metabolitok mélyreható hatással vannak a szexuálisan dimorf viselkedések közvetítésére (Frye, 2001a, 2001b). Ráadásul az 5α-vel csökkentett metabolitok enyhítik az anyavegyületek (prekurzorok) sokféle viselkedési hatását. Ezért figyelembe kell venni az EDC-expozícióhoz társuló T és 5α-csökkenésű metabolitok szintjét.

Endokrin zavarók

Samim Ozen 1,. Sukran Darcan, vitaminokban Hormonok, 2014

Vinclozolin

A vinklozolin antiandrogén hatását főként hím állatokon figyelték meg (Blystone és mtsai., 2009). Habár a mezőgazdaságban széles körben alkalmazott kémiai ösztrogén hatása továbbra is tisztázatlan, beszámoltak arról, hogy ösztrogénszerű hatást fejthetnek ki antiandrogén hatások és ösztrogénreceptor-alfa (Khurana, Ranmal, Ben-Jonathan, 2000). Ozen et al. (2012) nem találtak összefüggést a vinclozolin és a PP között a tanulmányukban. A pubertás rendellenességek azonban a nemi hormonszintézis és a gyakori és intenzív expozíció következtében kialakuló változásokon keresztül alakulhatnak ki.

Hormon-rezisztens rákok

Alternatív megközelítések a prosztatarák kezelésére

A monoterápia szteroid vagy nem szteroid anti-androgénekkel alternatívát jelent a sebészeti vagy orvosi kasztrálás számára. A nem-szteroid szerek, a flutamid és a bikalutamid kötődnek az androgén receptorokhoz, és blokkolják a keringő T és DHT sejtek hatását a sejtproliferációra. Az androgén negatív visszacsatolási rendszer megszakadása a szérum LH, T és DHT szintek reflex-növekedését eredményezi. Az antiandrogénekkel végzett korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek az anyagok részben megtartják a merevedési funkciót. Az adatok azonban azt sugallják, hogy az összes kezelt férfiaknak csak 20% -a tartja fenn a reggeli erekciót és a szexuális aktivitást androgénterápiával. Ha csak a kezelés előtt csak a szexuális funkcióra képes férfiak tekinthetők meg, 18% a szexuális funkció értékének csökkenését jelentette a bikalutamiddal és a kasztráció után 37% -kal. 440 A mellékhatások a betegek 4% -10% -ában fordulnak elő, beleértve a hőhullámot, a gynecomastia, a hepatotoxicitást, a nemspecifikus szemészeti változásokat és a hasmenést (különösen a flutamid esetében). 429 A csontsűrűség javul a bikalutamiddal kezelt férfiaknál, valószínűleg az ösztradiol 146% -os emelkedésétől és attól a ténytől, hogy az ösztradiol a férfiak csontsűrűségének fő közvetítője. 441

A randomizált vizsgálatok összehasonlították az anti-androgének monoterápiát orvosi vagy sebészeti kasztrációval. Kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy 50 mg bikalutamid nem olyan hatásos, mint az orchiectomia. 442 Később 150 mg bikalutamidot használtunk, és 150 mg bikalutamiddal orvosilag vagy sebészeti kasztrálással hasonlítottuk össze lokálisan előrehaladott (T1-4, N +, MO) és metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél. A bikalutamid egyenértékű a helyileg előrehaladott, de nem metasztatikus betegség orvosi vagy sebészeti kasztrációjával. 440 Az ezekből a vizsgálatokból összegyűjtött érett adatok szerint a túlélési különbség a 150 mg bikalutamid és a sebészeti kasztráció között nem mutatható ki. További rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a bikalutamid nem olyan hatásos, mint a kasztráció. 442 A 2717 beteg bevonásával végzett vizsgálatok metaanalízise szerint a monoterápia és a különböző antiandrogének összehasonlítása azt mutatta, hogy a recidívás kockázata nagyobb volt az anti-androgén monoterápiával szemben, mint az orvosi vagy sebészeti kasztráció esetében, de a statisztikai szignifikancia elérése nem történt meg (HR 1,22, 95% CI 0,99, 1,50). 444 Annak ellenére, hogy az antiandrogen monoterápia nem olyan hatásos, mint a kasztráció, néhány ember ezt a terápiát választja a megfigyelés előtt. 443 Az ASCO-irányelvek tartalmazzák a monoterápia és a nonsteroidal anti-androgén helyettesítését a sebészeti kasztráció alternatívájaként vagy a GnRH-A kezelésében. Ez az ajánlás olyan adatokon alapult, amelyek a libidó és a fizikai kapacitás tekintetében kevésbé toxicitást mutató adatokon alapultak, de alacsonyabbak voltak a betegség progressziója az LH-RH agonistákhoz képest. 429

Neo-adjuváns hormonterápia a radikális prostatactomia előtt

Ez a megközelítés magában foglalja az orvosi kasztrációt GnRH analógokkal, szteroid vagy nem-szteroid antiandrogénekkel vagy ezen szerek kombinációjával a prosztatektómia előtt. A radikális prosztatektómia előtti 3-6 hónapig alkalmazott neo-adjuváns stratégiák a szerves zárt rákok növekedését eredményezik, és a pozitív sebészeti behatások csökkenését eredményezik. 445 Azonban a PSA kimutatható relapszus-rátákban még nem tapasztaltak különbséget több kísérletben. A PFS és az operációs rendszer neoadjuváns stratégiákkal összehasonlítható más módozatokkal. 446,447 A legutóbbi NCCN iránymutatások erősen elriasztják ezt a megközelítést. 401

Teljes Androgén blokád

Javasolt egy átfogóbb stratégia a prosztatarák endokrin kezelésére, amelyet teljes vagy maximum androgén blokádnak (MAB) neveznek. Az indokolás három szempontra támaszkodik:

A mellékvesék 5% -át teszik ki a teljes androgén-poolnak.

A DHT koncentrációja a prosztatarákban a sebészi orchiectomia után mindössze 50% -80%, a kasztrációt követően a szövetek DHT szintje még mindig magasabb, mint a nonandrogen célszövetekben.

In vitro rendszerek azt mutatják, hogy egyes tumorsejtek klónjai túlérzékenyek az androgén proliferatív hatásaira.

Ezen megfontolások alapján úgy gondolják, hogy mind a herének, mind a mellékvese androgének kombinált gátlása a MAB-en keresztül hatékonyabb lehet, mint a herék androgén szekréció (TAS) gátlása. Harminchat vizsgálat vizsgálta a MAB fogalmát, mint kezdeti endokrin terápiát a fejlett betegségre véletlen besorolásos vizsgálatokban, de az ezekből levont eredmények és következtetések ellentmondanak. Három szisztematikus áttekintés (kettő a szakirodalom metaanalízisével), az egyéni betegadatok egyik metaanalízise, egy nagy randomizált vizsgálat és egy Markov modell kritikusan vizsgálta ezt a kérdést. 444,448,449 Ezek a tanulmányok, amelyek a világon kezelt férfiak közel 90% -át érintették, számos végleges következtetést vontak le a stratégiával kapcsolatban. A MAB előnyei minimálisak és a teljes túlélés 1% -ról 5% -ra javulnak. A MAB pótlólagos költsége, szemben a TAS-szel, megközelíti az 1,110,000 dollárt a minőségi korrigált életévek alatt, és a betegek kezeléséhez szükséges szám várhatóan 20 és 100 között van.

Ezek a metaanalízisek okai az előzetes eredmények közötti eltéréseknek. Először is, a nem-szteroid anti-androgének alkalmazásával végzett MAB-kezelések csak az 1-5% -os javulást eredményeznek a teljes túlélésben. Az egyik meta-analízis adatainak egyik példája a 29.27. Ábrán látható. Ez a különbség statisztikailag szignifikáns p = 0,005, de klinikailag marginális jelentőséggel bír. Másodszor, a szteroid anti-androgén, ciproteron-acetát alkalmazásával végzett MAB-kezelések a TAS-hoz képest negatív túlélési hatást fejtenek ki. Harmadszor, a MAB vizsgálatainak elemzése, amelyek a ciproteron-acetáttal vagy nem-szteroid antiandrogénekkel kezelt betegeket egyesítik, nem mutatnak túlélési előnyt a MAB által a TAS-szel szemben. Negyedszer, az axiális csontvázra korlátozódó betegek nem részesültek több előnyben a MAB-ban, mint azok, akik metasztázisokkal rendelkeztek a függőleges vázhoz. Egy nagy előzetes tanulmány kimondta, hogy ez a helyzet. Ötödször, az eredmények hasonlóak voltak a sebészeti vagy orvosi kasztrációval vagy flutamiddel vagy nilutamiddal kezelt férfiak részhalmazaiban.

A MAB-ról szóló korábbi viták okkal magyarázhatók, hogy néhány kísérletben ciproteron-acetátot használtunk, amely anti-androgén, amely csökkenti a túlélést ezen betegeknél. Más vizsgálatok nem alkalmaztak rövid távú anti-androgént az orvosi kasztráló csoportban, és a betegség fellángolása veszélyeztetheti az általános hatékonyságot. Végül a korai kísérletek napi GnRH injekciókat alkalmaztak, amelyek nem eredményeztek hatékony orvosi kasztrációt, mivel a napi injekcióknak 5 évig kellett megfelelniük. Meg kell jegyezni, hogy egy megfelelően kialakított tanulmány nem hasonlította össze a MAB-ot a szekvenciális androgén blokáddal (SAB-ként definiált kezdeti kasztrálás, majd anti-androgén relapszus esetén). A legmagasabb MAB-vizsgálatban a placebocsoportban fellépő relapszus elleni anti-androgén alkalmazása a kutató mérlegelésére maradt, és a placebo karon a férfiaknak csak 50% -a később anti-androgént vett. Ezért nem áll rendelkezésre információ arról, hogy az orvosi vagy műtéti orchiectomia (pl. SAB) után a relapszus idején adott anti-androgén terápia ugyanolyan hatékony-e, mint a MAB. Ez fontos kérdés, mivel a kasztráció után visszatérő relapsusban adott flutamid objektív haszonnal jár a betegek 23% -ában.

A bemutatott adatok és a megfontolandó további megfontolások alapján az ASCO és az NCCN iránymutatások a szekvenciális androgén blokádot és az antiandrogének alkalmazását csak az orvosi vagy sebészeti orchiectomia visszaesése után előnyösek. 429 Ha azonban GnRH agonistákat használnak orvosi orchiectomiák előállítására, akkor szükség van egy anti-androgén rövid idejű alkalmazására a betegség fellángolásának megelőzésére. Metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél a GnRH-A nem alkalmazható olyan férfiaknál, akik neurológiai kompromisszum kockázatának vannak kitéve, mivel metasztázis, húgyhólyag vagy húgyhólyag kiáramlás akadályozza a helyi behatolás vagy a súlyos csontfájdalmat, amely narkotikus fájdalomcsillapító hatással jár.

Időszakos Androgén Deprivation Therapy

Többszörös vizsgálatok vizsgálják az intermittáló ADT alkalmazását annak érdekében, hogy csökkentse a terápia mellékhatásait anélkül, hogy a hatékonyságot megváltoztatná. Az időleges ADT alapvető tantétele az ADT folytatása, amíg a szérum PSA alacsony szintre esik, majd abbahagyja a kezelést. A kezelés időtartama alatt mellékhatások vagy toxicitás nem fordulhat elő. Az ADT-t ezután csak akkor kezdjük újra, ha a szérum PSA előre meghatározott szintre emelkedik. Ez a ciklus megismétlődik mindaddig, amíg egyértelmű bizonyíték nincs a betegség progressziójára, akár klinikailag, akár folyamatosan emelkedett PSA-n keresztül. Az absztrakt formában közzétett legújabb adatok azt mutatják, hogy a szakaszos androgén deprivációs terápia nem olyan hatásos, mint a folyamatos kezelés. 452

Férfi nemi szervek

Gyógyszer okozta atrófia

Az androgén elleni aktivitással járó gyógyszerek, közvetlenül vagy a hypothalamuson keresztül közvetve, hasonló morfológiai változásokat idéznek elő a férfi kiegészítő szexuális mirigyekben, mint a farmakodinamikai aktivitásuk részeként kasztrációval termeltek. Bizonyos esetekben a prosztata betegségben való alkalmazásuk miatt kimutatták, hogy embereknél a prosztata szövetének atrófiáját okozzák. Ilyen jelenségeket például a gonadotropin felszabadító hormon szintézisének analógjai nyújtanak, mint például a goserelin, amely a prosztata tömegének csökkenését eredményezi számos fajban, beleértve az embereket is. Úgy gondolják, hogy az ezen osztályba tartozó gyógyszer a tesztoszteron termelés paradox szuppresszióját eredményezi a gonadotropin felszabadulás gátlása miatt a gonadotropin szekréció kezdeti fázisát követően. 40 A leuprolid egy másik gonadotropin felszabadító hormon szintetikus analógja szintén kasztrálásszerű változásokat okoz a laboratóriumi állatokban. 41

A flutamid, egy nem-szteroid anti-androgén kimutatták, hogy csökkenti a szekréciós aktivitást és a prosztata mirigy és a szeminárium vezikuláris súlyának csökkenését laboratóriumi állatokon való adagolás esetén, valószínűleg azért is, mert megfosztja a normális tesztoszteron stimulációjától ezeket a mirigyeket. 42 Ilyen körülmények között a kiegészítő férfi nemi szervek inkább atrófiás változásokat mutatnak, mint a herék. Ez feltételezhetően azért van, mert a intra-hercegnő androgén koncentrációk elég magasak ahhoz, hogy sikeresen versenyezzenek a nagy adagokban adott flutamiddal. A prosztata immuncitokémiai analízise a kutyáknak egy másik androgén elleni kezelés után azt mutatta, hogy az atrófia mind a mirigyei, mind a sztrómális rekeszek zsugorodásának eredménye. 43 A patkányok és a kutyák bikalutamiddal (Casodex ®) történő kezelésével a prosztatarák kezelésében alkalmazott nem szteroid antiandrogén prosztata atrófiát is okozott preklinikai vizsgálatokban. 44, 45 A szintetikus progesztin-ciproteron-acetátról szintén beszámoltak arról, hogy laboratóriumi állatokban a másodlagos nemi szervek atrófiát termelnek. 46

Egy másik terápiás osztályból származó példa a hisztamin H₂-receptor blokkoló cimetidint, amely folyamatosan csökkentette a prosztata mirigy és a szeminjektívumok súlyát kutyák és patkányok esetében három vagy több hónapos periódusban. 47, 48 A cimetidin kimutatták, hogy gyenge antagonista anti-androgén aktivitással rendelkezik₂-receptorok, amelyek moláris alapon számítva 500-szor gyengébbek, mint a ciproteron-acetát és 10-szer kisebbek, mint a spironolaktoné. Számos benzodiazepint is jelentettek a prosztata súlyának csökkentéséről, amikor laboratóriumi állatoknak magas dózisban adták be, feltételezhetően a hypothalamus-hipofízis-gonadális tengelyre való interferencián keresztül is. 50

Annak ellenére, hogy változatos faj és törzsre vonatkoztatott érzékenysége a herékben a különböző csontvelő-epitheliumokban (lásd alább), az ösztrogén önmagában történő beadása az érintetlen laboratóriumi állatokon kimutatták, hogy következetesen csökkenti a súlyt és a prosztata, a szeminárium és az epididim . 51, 52 Ezt a hatást az androgének termelésével vagy hatásával való interferencia befolyásolhatja, mert sértetlen egereknél kimutatták, hogy a tesztoszteron egyidejű alkalmazása megakadályozhatja az ösztrogén által kiváltott változásokat a másodlagos szexuális mirigyekben. 51 Ugyanakkor a szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifen alkalmazása patkányoknál, ahol részleges agonistaként és a kutyáknak is adhat prosztata atrófiát, valamint a többi férfi kiegészítő szaporítószervek atrófiáját. 53, 54

A koleszterin-metabolizmus hidrokémiai oxidoszkvalén-cikláz inhibitorainak beadásáról beszámoltak arról, hogy a prosztata és a szeminárium vezikula atrophia keletkezik a bőrre és a szemre gyakorolt más hatások mellett, bár ezek a szerek is okoztak heréghibás atrófiát, valószínűleg a szteroid anyagcserének káros hatása miatt. 55

Neuroendokrinológia

Fernand Labrie *, a Brain Research folyamatban, 2010

Az androgének csak korlátozott mértékben blokkoltak az antiandrogénnel

Mivel az önmagában alkalmazott antidepresszánsok – mint például a kasztráció – könnyen kimutatható hatást fejtenek ki a szérum PSA-ra és klinikailag is, mivel a prosztatarák és az androgénhiány különösen nagy érzékenysége miatt fontos, hogy a Az androgén önmagában csak részben gátolja az androgéneket, így jelentős mennyiségű DHT szabadon hagyhatja az AR és a prosztatarák növekedését és metasztázisát.

Valójában a III. Fázisú vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a 150 mg-os bikalutamid-monoterápia napi 150 mg-os napi túlélési eredményt mutat, hasonlóan és néha rosszabbnak, mint a lokálisan előrehaladott (nem áttétes) betegségben szenvedő kasztrálással megfigyelt túlélési eredmény (Iversen et al. 2001, Iversen és munkatársai, 2000; Tyrrell és munkatársai, 1998; Wirth és mtsai., 2004). A bikalutamid 50 mg-os dózisa azonban nyilvánvalóan rosszabb a kasztrációnál (Bales és Chodak, 1996). Nagyon sajnálatos módon az 50 mg-os napi dózis a bikalutamid önmagában alkalmazott adagja az Egyesült Államokban, Kanadában és a legtöbb egyéb országban engedélyezett dózis. Japánban a jóváhagyott adag 80 mg.

Mivel a fent említettek szerint az androgének 40-50% -át a kasztrációt követően a prosztatában hagyják (4C. Ábra), két következtetés nyilvánvaló. Először, orvosi vagy sebészeti kasztrálással együtt alkalmazva a bikalutamidot a 150 mg-os napi dózisban kell alkalmazni ahhoz, hogy a kasztráció után 40-50% -ban a prosztatában maradt androgéneket hatékonyan blokkolja. Másrészt, 150 mg bikalutamid napi dózisú monoterápiával, például kasztrációval, az androgének körülbelül 40-50% -a szabadon tovább stimulálhatja az AR-t, ezáltal jelezve, hogy egyidejűleg blokkolja a herék androgének szekrécióját egy GnRH agonistával vagy orchiectomia. Ennek megfelelően, bár a nem szteroid antiandrogén alkalmazása önmagában bizonyos előnyökkel jár a másodlagos hatások, különösen a libidó és a szexuális diszfunkció elvesztése szempontjából a kasztráláshoz képest, az antiandrogén önmagában csak a prosztatarák részleges terápiája a magas a túlélésre gyakorolt negatív következmények kockázatát.

Fontos megemlíteni, hogy 7 évig nem észleltek PSA progressziót helyi vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél, akik GNRH agonistát és 250 mg flutamidot kaptak naponta háromszor (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger és Candas , 1999). Az ilyen eredmények meglehetősen különböznek a bikalutamid monoterápiával végzett napi 150 mg-os adagolással nyert adatoktól (Wirth et al., 2004), ahol a klinikai progresszió már a betegek 8,5% -ánál történt, a követés 5,3 évében, míg 14,0% volt a placebo csoportban (p

Férfi nemi szervek

Gyógyszer okozta atrófia

Az antiandrogén hatással rendelkező gyógyszerek, közvetlenül vagy a hypothalamus közvetítésével, hasonló morfológiai változásokat eredményeznek a férfiak kiegészítő szexuális mirigyében, mint a farmakodinamikai aktivitás részeként kasztrációval termeltek. Bizonyos esetekben a prosztata betegségben való alkalmazásuk miatt kimutatták, hogy embereknél a prosztata szövetének atrófiáját okozzák. Ilyen jelenségeket például gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógjai, így például goserelin biztosítanak, amely számos fajban – köztük emberben – csökkenti a prosztata tömegét. Úgy gondolják, hogy az ezen osztályba tartozó gyógyszerek paradox módon gátolják a tesztoszteron termelést a gonadotropin felszabadulása gátlása miatt a gonadotropin szekréció kezdeti szakaszában. A leuprolid egy másik gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógja szintén kasztrálásszerű változásokat okoz a laboratóriumi állatokban. 45

A nem-szteroid antiandrogén fluortamid szintén kimutatta, hogy csökken a szekréciós aktivitás és a prosztata mirigy és a szeminárium hányadának súlyvesztése laboratóriumi állatoknál, valószínűleg azért, mert megfosztja ezeket a mirigyeiket normális tesztoszteron stimulációjuktól. 46 Ilyen körülmények között a kiegészítő férfi nemi szervek sokkal könnyebben mutatják az atrófiás változásokat, mint a herék. Ez feltételezhetően azért van, mert a intra-hercegnő androgén koncentrációk elég magasak ahhoz, hogy sikeresen versenyezzenek a nagy adagokban adott flutamiddal. A prosztata immuncitokémiai analízise a kutyáknak egy másik antiandrogén kezelést követően azt sugallta, hogy az atrófia mind a mirigyei, mind a stromális rekeszek zsugorodásának eredménye. A patkányok és a kutyák kezelése a bikalutamiddal (Casodex®), egy másik nem-szteroid antiandrogén a prosztatarák kezelésében, prosztata atrófiát is okozott preklinikai vizsgálatokban. 48,49 A szintetikus progesztin-ciproteron-acetátról azt is jelentették, hogy laboratóriumi állatokban a másodlagos nemi szervek atrófiát termelnek. 50 A prosztata hypertrophia kezelésére klinikailag alkalmazott Finasterid egy IIa típusú 5a-reduktáz inhibitor, egy intracelluláris enzim, amely az androgén tesztoszteront a hatékonyabb androgén 5α-dihidrotesztoszteronré alakítja. A II típusú 5α-reduktáz izozim elsősorban a prosztata, a szeminárium vezikulák és az epididimidek, valamint a szőrtüszők esetében található meg. Nem meglepő, hogy prosztata atrófiát okozott mind kutyákban, mind patkányokban toxicitási vizsgálatokban. 51,52 A deutasterid, egy másik farmakológiai osztályú gyógyszer hasonló változásokat eredményezett patkányokon és kutyákon. 51

Egy teljesen eltérő terápiás osztályból származó példa a hisztamin H₂-receptor blokkoló cimetidint, amely folyamatosan csökkentette a prosztata mirigy és a szeminjektívumok súlyát kutyák és patkányok esetében három vagy több hónapos periódusban. 53,54 A cimetidinről kimutatták, hogy gyenge antagonista aktivitással rendelkezik H-hez képest₂-receptorok, amelyek moláris alapon számítva 500-szor gyengébbek, mint a ciproteron-acetát és tízszer kisebbek a spironolaktonéhoz képest. 55 A benzodiazepinekről szintén beszámoltak a prosztata súlyának csökkentéséről, amikor laboratóriumi állatoknak magas dózisban adják be, feltételezhetően a hypothalamus-hipofízis-gonadal tengelyre való interferencián keresztül is. 56

Annak ellenére, hogy változatos faj és törzsre vonatkoztatott érzékenysége a herékben a különböző csontvelő-epitheliumokban (lásd alább), az ösztrogén önmagában történő beadása az érintetlen laboratóriumi állatokon kimutatták, hogy következetesen csökkenti a súlyt és a prosztata, a szeminárium és az epididim . 57,58 Ezt a hatást az androgének termelésével vagy hatásával való interferencia befolyásolhatja, mert sértetlen egerekben kimutatták, hogy a tesztoszteron egyidejű alkalmazása megakadályozza az ösztrogén által kiváltott változásokat a másodlagos szexuális mirigyekben. 57 Ugyanakkor a szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifen patkányok és kutyák beadása prosztata atrófiát okozott, valamint a többi férfi kiegészítő szaporítószervek atrófiáját. 59,60

A koleszterin-metabolizmus oxidoszkvalén-cikláz inhibitorainak hörcsögre történő beadásáról beszámoltak arról, hogy a prosztata és a szeminárium vezikula atrophia keletkezik a bőrre és a szemre gyakorolt más hatások mellett, bár ezek a szerek is okoztak testicularis atrófiát valószínűleg a szteroid anyagcsere káros hatása miatt. 61

Általános megközelítés a csontritkulás férfiaknál történő értékeléséhez és kezeléséhez

B-izofoszfonát A sztero-citrát szteroiddal való kölcsönhatása

Azok a férfiak, akik az androgén terápiát kapnak a prosztata karcinóma számára, a csontvesztés és törés veszélyének vannak kitéve [52, 53], és az antirezorptív terápianak bizonyos védelmet kell nyújtania e betegek számára. Valójában számos jól megtervezett vizsgálat kimutatta a biszfoszfonátok hatékonyságát a csontvesztés megelőzésében ezeknél a férfiakban [54]. Bár még nem állnak rendelkezésre törésvégponttal járó nagy vizsgálatok, célszerű a biszfoszfonátokat alkalmazni, hogy elkerüljék az androgén deprivációs terápiában részesülő férfiak csontveszteségét, különösen akkor, ha a kiindulási BMD alacsony, vagy más kockázati tényezők vannak törés esetén.

Az endokrin rendszert károsító anyagok szűrőrendszerei

Hershberger assay

In vivo A vegyszerek antiandrogén és androgén hatásának vizsgálata a Hershberger-vizsgálat, amely az androgénfüggő szövetekre gyakorolt hatásokat vizsgálja kasztrált hím patkány vagy intakt juvenilis hím patkány (Ashby, 2003; Gelbke et al., 2004; Szürke et al., 2004). A kasztrált patkányokat szubkután vagy orálisan kémiai anyagokkal kezeljük. A tesztvegyület kezelésének végén, amely 10 napos kezelés után történik, boncolást végeznek. A végpontok röviden a következők. A ventrális prosztata, a szeminárium és a levator anti-izom súlyait mérjük. Más mért végpontok a mellékvese, a máj és a vese súlyai, valamint a tesztoszteron és luteinizáló hormonok szérumszintjeinek mérése. Ezt a vizsgálatot több évtizede használják a vegyi anyagok kémiai monitorozására és az androgén hormonok kifejlesztésére (O’Connor et al., 1999; Szóló et al., 1975). Ha a kémiai anyagok vizsgálati eredményei pozitívak, akkor a vegyi anyagoknak azt javasolják, hogy rendelkeznek az androgén aktivitással vagy antiandrogén hatással. Az OECD Hershberger vizsgálatot számos vegyi anyag vizsgálata során alkalmazták. A Linuron antiandrogén hatású herbicid (Lambright et al., 2000). A p, p ‘-A DDE kimutatták, hogy antiandrogén aktivitást mutat a kémiai metabolitokban (Yamada et al., 2005). A vinclozolin és a procimidon antiandrogén fungicidek (Ashby et al., 2004; Kang et al., 2004; Lambright et al., 2000).

Policisztás petefészek-szindróma és hiperandrogén államok

Anti-androgének

Sok esetben az androgén ellenes szerek az orális fogamzásgátlókkal együtt járultak hozzá a klinikai előnyök maximalizálása érdekében. A spironolakton egy aldoszteron antagonista, amely fő metabolitjával együtt a kanrenon versenyez a tesztoszteron kötőhelyein, ezáltal közvetlen antiandrogén hatással jár a pilosebaceus egységben. Ezenkívül a spironolakton úgy tűnik, hogy befolyásolja a citokróm P450-et, ezáltal gátolja a szteroid enzimaktivitást és a keletkező androgéntermelést. A múltban enyhe magas vérnyomás kezelésére alkalmazták, és enyhe vizelethajtó hatást fejthetnek ki. Mivel ez a gyógyszer ellenkezik az aldoszteron hatásával, a szérum káliumszint emelkedhet, ezért figyelemmel kell kísérni. Más antiandrogének közé tartozik a flutamid és a finaszterid. A flutamid az androgén receptorra verseng, míg a finaszterid gátolja az 5a-reduktázt. Mindkét hatóanyag hatásosnak bizonyult a hirsutizmus kezelésére. 293 Néhány esetben a flutamid májkárosodással jár együtt, különösen az elhízott nőknél. 294 295 Klinikai vizsgálatok szerint ezek a vegyületek hasonló hatékonysággal rendelkeznek a haj növekedésének csökkentésében.