Szeretnéd megköszönni a TFD-nek a létezését? Mondja el nekünk egy ismerősének, adjon hozzá egy linket ehhez az oldalhoz, vagy látogasson el a webmester oldalára ingyenes szórakoztató tartalmakért.
Az antiandrogének hatékonyak a hirsutizmus kezelésére okoktól függetlenül, és az anti-androgén nem bizonyult hatékonynak, mint a másik.35,196
Cheryl A. Frye 1, vitaminokban Hormonok, 2014
Számos EDC-t figyeltek meg antiandrogén aktivitásra. A perinatalis expozíció antiandrogénekkel kimutatható laboratóriumi állatokban, mint az anogenitális távolság csökkenése, a mellbimbó retenciója, a hypospadiák, a preputialis elválasztás késleltetése, a nemi kiegészítő mirigy súlyának csökkenése és az endogén génexpresszió gátlása. Az ösztrogének antiandrogén hatása kimutatható in vivo a hím laboratóriumi állatokban a párosodási viselkedés, a luteinizáló hormon szérumszintje és a spermatogenezis megváltoztatása miatt.
Az ösztrogének antiandrogén hatásokat képesek előidézni a herék androgén szekréció gátlásával a luteinizáló hormon blokkoló szekrécióján vagy a T-szintézis Leydig-sejtek általi közvetlen szuppressziójával. A PCB-vel indukálható androsztén-dionképződés magas szintjét is találták (Machala és mtsai., 1998). A PCB expozíció csökkentette a herék mikroszóma P450-öt és az androsztén-dion képződését és a T. Mitochondrial CYP 16β-hidroxilezését, a steroidogenezis sebességkorlátozó enzimet 50% -kal gátolta az EDC-k kitett állatok herékében (Haake-McMillan Safe, 1991). A TCDD egyszeri adagjait tartalmazó felnőtt hím patkányok 90% -kal és 75% -kal csökkentették a plazma T és a dihidrotesztoszteron koncentrációkat, valamint csökkentették a szemhólyag és a ventrális prosztata tömegét (Moore, Potter, Theobald, Robinson, Peterson, 1985). Ezenkívül a PCB126 képes elnyomni a T vagy a progeszteron 5α-csökkenését máj mikroszómákban (Yoshihara et al., 1982). Megjegyezzük, hogy laboratóriumunk kimutatta, hogy az 5α-csökkent metabolitok mélyreható hatással vannak a szexuálisan dimorf viselkedések közvetítésére (Frye, 2001a, 2001b). Ráadásul az 5α-vel csökkentett metabolitok enyhítik az anyavegyületek (prekurzorok) sokféle viselkedési hatását. Ezért figyelembe kell venni az EDC-expozícióhoz társuló T és 5α-csökkenésű metabolitok szintjét.
Samim Ozen 1,. Sukran Darcan, vitaminokban Hormonok, 2014
A vinklozolin antiandrogén hatását főként hím állatokon figyelték meg (Blystone és mtsai., 2009). Habár a mezőgazdaságban széles körben alkalmazott kémiai ösztrogén hatása továbbra is tisztázatlan, beszámoltak arról, hogy ösztrogénszerű hatást fejthetnek ki antiandrogén hatások és ösztrogénreceptor-alfa (Khurana, Ranmal, Ben-Jonathan, 2000). Ozen et al. (2012) nem találtak összefüggést a vinclozolin és a PP között a tanulmányukban. A pubertás rendellenességek azonban a nemi hormonszintézis és a gyakori és intenzív expozíció következtében kialakuló változásokon keresztül alakulhatnak ki.
A monoterápia szteroid vagy nem szteroid anti-androgénekkel alternatívát jelent a sebészeti vagy orvosi kasztrálás számára. A nem-szteroid szerek, a flutamid és a bikalutamid kötődnek az androgén receptorokhoz, és blokkolják a keringő T és DHT sejtek hatását a sejtproliferációra. Az androgén negatív visszacsatolási rendszer megszakadása a szérum LH, T és DHT szintek reflex-növekedését eredményezi. Az antiandrogénekkel végzett korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek az anyagok részben megtartják a merevedési funkciót. Az adatok azonban azt sugallják, hogy az összes kezelt férfiaknak csak 20% -a tartja fenn a reggeli erekciót és a szexuális aktivitást androgénterápiával. Ha csak a kezelés előtt csak a szexuális funkcióra képes férfiak tekinthetők meg, 18% a szexuális funkció értékének csökkenését jelentette a bikalutamiddal és a kasztráció után 37% -kal. 440 A mellékhatások a betegek 4% -10% -ában fordulnak elő, beleértve a hőhullámot, a gynecomastia, a hepatotoxicitást, a nemspecifikus szemészeti változásokat és a hasmenést (különösen a flutamid esetében). 429 A csontsűrűség javul a bikalutamiddal kezelt férfiaknál, valószínűleg az ösztradiol 146% -os emelkedésétől és attól a ténytől, hogy az ösztradiol a férfiak csontsűrűségének fő közvetítője. 441
A randomizált vizsgálatok összehasonlították az anti-androgének monoterápiát orvosi vagy sebészeti kasztrációval. Kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy 50 mg bikalutamid nem olyan hatásos, mint az orchiectomia. 442 Később 150 mg bikalutamidot használtunk, és 150 mg bikalutamiddal orvosilag vagy sebészeti kasztrálással hasonlítottuk össze lokálisan előrehaladott (T1-4, N +, MO) és metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél. A bikalutamid egyenértékű a helyileg előrehaladott, de nem metasztatikus betegség orvosi vagy sebészeti kasztrációjával. 440 Az ezekből a vizsgálatokból összegyűjtött érett adatok szerint a túlélési különbség a 150 mg bikalutamid és a sebészeti kasztráció között nem mutatható ki. További rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a bikalutamid nem olyan hatásos, mint a kasztráció. 442 A 2717 beteg bevonásával végzett vizsgálatok metaanalízise szerint a monoterápia és a különböző antiandrogének összehasonlítása azt mutatta, hogy a recidívás kockázata nagyobb volt az anti-androgén monoterápiával szemben, mint az orvosi vagy sebészeti kasztráció esetében, de a statisztikai szignifikancia elérése nem történt meg (HR 1,22, 95% CI 0,99, 1,50). 444 Annak ellenére, hogy az antiandrogen monoterápia nem olyan hatásos, mint a kasztráció, néhány ember ezt a terápiát választja a megfigyelés előtt. 443 Az ASCO-irányelvek tartalmazzák a monoterápia és a nonsteroidal anti-androgén helyettesítését a sebészeti kasztráció alternatívájaként vagy a GnRH-A kezelésében. Ez az ajánlás olyan adatokon alapult, amelyek a libidó és a fizikai kapacitás tekintetében kevésbé toxicitást mutató adatokon alapultak, de alacsonyabbak voltak a betegség progressziója az LH-RH agonistákhoz képest. 429
Ez a megközelítés magában foglalja az orvosi kasztrációt GnRH analógokkal, szteroid vagy nem-szteroid antiandrogénekkel vagy ezen szerek kombinációjával a prosztatektómia előtt. A radikális prosztatektómia előtti 3-6 hónapig alkalmazott neo-adjuváns stratégiák a szerves zárt rákok növekedését eredményezik, és a pozitív sebészeti behatások csökkenését eredményezik. 445 Azonban a PSA kimutatható relapszus-rátákban még nem tapasztaltak különbséget több kísérletben. A PFS és az operációs rendszer neoadjuváns stratégiákkal összehasonlítható más módozatokkal. 446,447 A legutóbbi NCCN iránymutatások erősen elriasztják ezt a megközelítést. 401
Javasolt egy átfogóbb stratégia a prosztatarák endokrin kezelésére, amelyet teljes vagy maximum androgén blokádnak (MAB) neveznek. Az indokolás három szempontra támaszkodik:
A mellékvesék 5% -át teszik ki a teljes androgén-poolnak.
A DHT koncentrációja a prosztatarákban a sebészi orchiectomia után mindössze 50% -80%, a kasztrációt követően a szövetek DHT szintje még mindig magasabb, mint a nonandrogen célszövetekben.
In vitro rendszerek azt mutatják, hogy egyes tumorsejtek klónjai túlérzékenyek az androgén proliferatív hatásaira.
Ezen megfontolások alapján úgy gondolják, hogy mind a herének, mind a mellékvese androgének kombinált gátlása a MAB-en keresztül hatékonyabb lehet, mint a herék androgén szekréció (TAS) gátlása. Harminchat vizsgálat vizsgálta a MAB fogalmát, mint kezdeti endokrin terápiát a fejlett betegségre véletlen besorolásos vizsgálatokban, de az ezekből levont eredmények és következtetések ellentmondanak. Három szisztematikus áttekintés (kettő a szakirodalom metaanalízisével), az egyéni betegadatok egyik metaanalízise, egy nagy randomizált vizsgálat és egy Markov modell kritikusan vizsgálta ezt a kérdést. 444,448,449 Ezek a tanulmányok, amelyek a világon kezelt férfiak közel 90% -át érintették, számos végleges következtetést vontak le a stratégiával kapcsolatban. A MAB előnyei minimálisak és a teljes túlélés 1% -ról 5% -ra javulnak. A MAB pótlólagos költsége, szemben a TAS-szel, megközelíti az 1,110,000 dollárt a minőségi korrigált életévek alatt, és a betegek kezeléséhez szükséges szám várhatóan 20 és 100 között van.
Ezek a metaanalízisek okai az előzetes eredmények közötti eltéréseknek. Először is, a nem-szteroid anti-androgének alkalmazásával végzett MAB-kezelések csak az 1-5% -os javulást eredményeznek a teljes túlélésben. Az egyik meta-analízis adatainak egyik példája a 29.27. Ábrán látható. Ez a különbség statisztikailag szignifikáns p = 0,005, de klinikailag marginális jelentőséggel bír. Másodszor, a szteroid anti-androgén, ciproteron-acetát alkalmazásával végzett MAB-kezelések a TAS-hoz képest negatív túlélési hatást fejtenek ki. Harmadszor, a MAB vizsgálatainak elemzése, amelyek a ciproteron-acetáttal vagy nem-szteroid antiandrogénekkel kezelt betegeket egyesítik, nem mutatnak túlélési előnyt a MAB által a TAS-szel szemben. Negyedszer, az axiális csontvázra korlátozódó betegek nem részesültek több előnyben a MAB-ban, mint azok, akik metasztázisokkal rendelkeztek a függőleges vázhoz. Egy nagy előzetes tanulmány kimondta, hogy ez a helyzet. Ötödször, az eredmények hasonlóak voltak a sebészeti vagy orvosi kasztrációval vagy flutamiddel vagy nilutamiddal kezelt férfiak részhalmazaiban.
A MAB-ról szóló korábbi viták okkal magyarázhatók, hogy néhány kísérletben ciproteron-acetátot használtunk, amely anti-androgén, amely csökkenti a túlélést ezen betegeknél. Más vizsgálatok nem alkalmaztak rövid távú anti-androgént az orvosi kasztráló csoportban, és a betegség fellángolása veszélyeztetheti az általános hatékonyságot. Végül a korai kísérletek napi GnRH injekciókat alkalmaztak, amelyek nem eredményeztek hatékony orvosi kasztrációt, mivel a napi injekcióknak 5 évig kellett megfelelniük. Meg kell jegyezni, hogy egy megfelelően kialakított tanulmány nem hasonlította össze a MAB-ot a szekvenciális androgén blokáddal (SAB-ként definiált kezdeti kasztrálás, majd anti-androgén relapszus esetén). A legmagasabb MAB-vizsgálatban a placebocsoportban fellépő relapszus elleni anti-androgén alkalmazása a kutató mérlegelésére maradt, és a placebo karon a férfiaknak csak 50% -a később anti-androgént vett. Ezért nem áll rendelkezésre információ arról, hogy az orvosi vagy műtéti orchiectomia (pl. SAB) után a relapszus idején adott anti-androgén terápia ugyanolyan hatékony-e, mint a MAB. Ez fontos kérdés, mivel a kasztráció után visszatérő relapsusban adott flutamid objektív haszonnal jár a betegek 23% -ában.
A bemutatott adatok és a megfontolandó további megfontolások alapján az ASCO és az NCCN iránymutatások a szekvenciális androgén blokádot és az antiandrogének alkalmazását csak az orvosi vagy sebészeti orchiectomia visszaesése után előnyösek. 429 Ha azonban GnRH agonistákat használnak orvosi orchiectomiák előállítására, akkor szükség van egy anti-androgén rövid idejű alkalmazására a betegség fellángolásának megelőzésére. Metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél a GnRH-A nem alkalmazható olyan férfiaknál, akik neurológiai kompromisszum kockázatának vannak kitéve, mivel metasztázis, húgyhólyag vagy húgyhólyag kiáramlás akadályozza a helyi behatolás vagy a súlyos csontfájdalmat, amely narkotikus fájdalomcsillapító hatással jár.
Többszörös vizsgálatok vizsgálják az intermittáló ADT alkalmazását annak érdekében, hogy csökkentse a terápia mellékhatásait anélkül, hogy a hatékonyságot megváltoztatná. Az időleges ADT alapvető tantétele az ADT folytatása, amíg a szérum PSA alacsony szintre esik, majd abbahagyja a kezelést. A kezelés időtartama alatt mellékhatások vagy toxicitás nem fordulhat elő. Az ADT-t ezután csak akkor kezdjük újra, ha a szérum PSA előre meghatározott szintre emelkedik. Ez a ciklus megismétlődik mindaddig, amíg egyértelmű bizonyíték nincs a betegség progressziójára, akár klinikailag, akár folyamatosan emelkedett PSA-n keresztül. Az absztrakt formában közzétett legújabb adatok azt mutatják, hogy a szakaszos androgén deprivációs terápia nem olyan hatásos, mint a folyamatos kezelés. 452
Az androgén elleni aktivitással járó gyógyszerek, közvetlenül vagy a hypothalamuson keresztül közvetve, hasonló morfológiai változásokat idéznek elő a férfi kiegészítő szexuális mirigyekben, mint a farmakodinamikai aktivitásuk részeként kasztrációval termeltek. Bizonyos esetekben a prosztata betegségben való alkalmazásuk miatt kimutatták, hogy embereknél a prosztata szövetének atrófiáját okozzák. Ilyen jelenségeket például a gonadotropin felszabadító hormon szintézisének analógjai nyújtanak, mint például a goserelin, amely a prosztata tömegének csökkenését eredményezi számos fajban, beleértve az embereket is. Úgy gondolják, hogy az ezen osztályba tartozó gyógyszer a tesztoszteron termelés paradox szuppresszióját eredményezi a gonadotropin felszabadulás gátlása miatt a gonadotropin szekréció kezdeti fázisát követően. 40 A leuprolid egy másik gonadotropin felszabadító hormon szintetikus analógja szintén kasztrálásszerű változásokat okoz a laboratóriumi állatokban. 41
A flutamid, egy nem-szteroid anti-androgén kimutatták, hogy csökkenti a szekréciós aktivitást és a prosztata mirigy és a szeminárium vezikuláris súlyának csökkenését laboratóriumi állatokon való adagolás esetén, valószínűleg azért is, mert megfosztja a normális tesztoszteron stimulációjától ezeket a mirigyeket. 42 Ilyen körülmények között a kiegészítő férfi nemi szervek inkább atrófiás változásokat mutatnak, mint a herék. Ez feltételezhetően azért van, mert a intra-hercegnő androgén koncentrációk elég magasak ahhoz, hogy sikeresen versenyezzenek a nagy adagokban adott flutamiddal. A prosztata immuncitokémiai analízise a kutyáknak egy másik androgén elleni kezelés után azt mutatta, hogy az atrófia mind a mirigyei, mind a sztrómális rekeszek zsugorodásának eredménye. 43 A patkányok és a kutyák bikalutamiddal (Casodex ®) történő kezelésével a prosztatarák kezelésében alkalmazott nem szteroid antiandrogén prosztata atrófiát is okozott preklinikai vizsgálatokban. 44, 45 A szintetikus progesztin-ciproteron-acetátról szintén beszámoltak arról, hogy laboratóriumi állatokban a másodlagos nemi szervek atrófiát termelnek. 46
Egy másik terápiás osztályból származó példa a hisztamin H2-receptor blokkoló cimetidint, amely folyamatosan csökkentette a prosztata mirigy és a szeminjektívumok súlyát kutyák és patkányok esetében három vagy több hónapos periódusban. 47, 48 A cimetidin kimutatták, hogy gyenge antagonista anti-androgén aktivitással rendelkezik2-receptorok, amelyek moláris alapon számítva 500-szor gyengébbek, mint a ciproteron-acetát és 10-szer kisebbek, mint a spironolaktoné. Számos benzodiazepint is jelentettek a prosztata súlyának csökkentéséről, amikor laboratóriumi állatoknak magas dózisban adták be, feltételezhetően a hypothalamus-hipofízis-gonadális tengelyre való interferencián keresztül is. 50
Annak ellenére, hogy változatos faj és törzsre vonatkoztatott érzékenysége a herékben a különböző csontvelő-epitheliumokban (lásd alább), az ösztrogén önmagában történő beadása az érintetlen laboratóriumi állatokon kimutatták, hogy következetesen csökkenti a súlyt és a prosztata, a szeminárium és az epididim . 51, 52 Ezt a hatást az androgének termelésével vagy hatásával való interferencia befolyásolhatja, mert sértetlen egereknél kimutatták, hogy a tesztoszteron egyidejű alkalmazása megakadályozhatja az ösztrogén által kiváltott változásokat a másodlagos szexuális mirigyekben. 51 Ugyanakkor a szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifen alkalmazása patkányoknál, ahol részleges agonistaként és a kutyáknak is adhat prosztata atrófiát, valamint a többi férfi kiegészítő szaporítószervek atrófiáját. 53, 54
A koleszterin-metabolizmus hidrokémiai oxidoszkvalén-cikláz inhibitorainak beadásáról beszámoltak arról, hogy a prosztata és a szeminárium vezikula atrophia keletkezik a bőrre és a szemre gyakorolt más hatások mellett, bár ezek a szerek is okoztak heréghibás atrófiát, valószínűleg a szteroid anyagcserének káros hatása miatt. 55
Fernand Labrie *, a Brain Research folyamatban, 2010
Mivel az önmagában alkalmazott antidepresszánsok – mint például a kasztráció – könnyen kimutatható hatást fejtenek ki a szérum PSA-ra és klinikailag is, mivel a prosztatarák és az androgénhiány különösen nagy érzékenysége miatt fontos, hogy a Az androgén önmagában csak részben gátolja az androgéneket, így jelentős mennyiségű DHT szabadon hagyhatja az AR és a prosztatarák növekedését és metasztázisát.
Valójában a III. Fázisú vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a 150 mg-os bikalutamid-monoterápia napi 150 mg-os napi túlélési eredményt mutat, hasonlóan és néha rosszabbnak, mint a lokálisan előrehaladott (nem áttétes) betegségben szenvedő kasztrálással megfigyelt túlélési eredmény (Iversen et al. 2001, Iversen és munkatársai, 2000; Tyrrell és munkatársai, 1998; Wirth és mtsai., 2004). A bikalutamid 50 mg-os dózisa azonban nyilvánvalóan rosszabb a kasztrációnál (Bales és Chodak, 1996). Nagyon sajnálatos módon az 50 mg-os napi dózis a bikalutamid önmagában alkalmazott adagja az Egyesült Államokban, Kanadában és a legtöbb egyéb országban engedélyezett dózis. Japánban a jóváhagyott adag 80 mg.
Mivel a fent említettek szerint az androgének 40-50% -át a kasztrációt követően a prosztatában hagyják (4C. Ábra), két következtetés nyilvánvaló. Először, orvosi vagy sebészeti kasztrálással együtt alkalmazva a bikalutamidot a 150 mg-os napi dózisban kell alkalmazni ahhoz, hogy a kasztráció után 40-50% -ban a prosztatában maradt androgéneket hatékonyan blokkolja. Másrészt, 150 mg bikalutamid napi dózisú monoterápiával, például kasztrációval, az androgének körülbelül 40-50% -a szabadon tovább stimulálhatja az AR-t, ezáltal jelezve, hogy egyidejűleg blokkolja a herék androgének szekrécióját egy GnRH agonistával vagy orchiectomia. Ennek megfelelően, bár a nem szteroid antiandrogén alkalmazása önmagában bizonyos előnyökkel jár a másodlagos hatások, különösen a libidó és a szexuális diszfunkció elvesztése szempontjából a kasztráláshoz képest, az antiandrogén önmagában csak a prosztatarák részleges terápiája a magas a túlélésre gyakorolt negatív következmények kockázatát.
Fontos megemlíteni, hogy 7 évig nem észleltek PSA progressziót helyi vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél, akik GNRH agonistát és 250 mg flutamidot kaptak naponta háromszor (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger és Candas , 1999). Az ilyen eredmények meglehetősen különböznek a bikalutamid monoterápiával végzett napi 150 mg-os adagolással nyert adatoktól (Wirth et al., 2004), ahol a klinikai progresszió már a betegek 8,5% -ánál történt, a követés 5,3 évében, míg 14,0% volt a placebo csoportban (p
Az antiandrogén hatással rendelkező gyógyszerek, közvetlenül vagy a hypothalamus közvetítésével, hasonló morfológiai változásokat eredményeznek a férfiak kiegészítő szexuális mirigyében, mint a farmakodinamikai aktivitás részeként kasztrációval termeltek. Bizonyos esetekben a prosztata betegségben való alkalmazásuk miatt kimutatták, hogy embereknél a prosztata szövetének atrófiáját okozzák. Ilyen jelenségeket például gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógjai, így például goserelin biztosítanak, amely számos fajban – köztük emberben – csökkenti a prosztata tömegét. Úgy gondolják, hogy az ezen osztályba tartozó gyógyszerek paradox módon gátolják a tesztoszteron termelést a gonadotropin felszabadulása gátlása miatt a gonadotropin szekréció kezdeti szakaszában. A leuprolid egy másik gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógja szintén kasztrálásszerű változásokat okoz a laboratóriumi állatokban. 45
A nem-szteroid antiandrogén fluortamid szintén kimutatta, hogy csökken a szekréciós aktivitás és a prosztata mirigy és a szeminárium hányadának súlyvesztése laboratóriumi állatoknál, valószínűleg azért, mert megfosztja ezeket a mirigyeiket normális tesztoszteron stimulációjuktól. 46 Ilyen körülmények között a kiegészítő férfi nemi szervek sokkal könnyebben mutatják az atrófiás változásokat, mint a herék. Ez feltételezhetően azért van, mert a intra-hercegnő androgén koncentrációk elég magasak ahhoz, hogy sikeresen versenyezzenek a nagy adagokban adott flutamiddal. A prosztata immuncitokémiai analízise a kutyáknak egy másik antiandrogén kezelést követően azt sugallta, hogy az atrófia mind a mirigyei, mind a stromális rekeszek zsugorodásának eredménye. A patkányok és a kutyák kezelése a bikalutamiddal (Casodex®), egy másik nem-szteroid antiandrogén a prosztatarák kezelésében, prosztata atrófiát is okozott preklinikai vizsgálatokban. 48,49 A szintetikus progesztin-ciproteron-acetátról azt is jelentették, hogy laboratóriumi állatokban a másodlagos nemi szervek atrófiát termelnek. 50 A prosztata hypertrophia kezelésére klinikailag alkalmazott Finasterid egy IIa típusú 5a-reduktáz inhibitor, egy intracelluláris enzim, amely az androgén tesztoszteront a hatékonyabb androgén 5α-dihidrotesztoszteronré alakítja. A II típusú 5α-reduktáz izozim elsősorban a prosztata, a szeminárium vezikulák és az epididimidek, valamint a szőrtüszők esetében található meg. Nem meglepő, hogy prosztata atrófiát okozott mind kutyákban, mind patkányokban toxicitási vizsgálatokban. 51,52 A deutasterid, egy másik farmakológiai osztályú gyógyszer hasonló változásokat eredményezett patkányokon és kutyákon. 51
Egy teljesen eltérő terápiás osztályból származó példa a hisztamin H2-receptor blokkoló cimetidint, amely folyamatosan csökkentette a prosztata mirigy és a szeminjektívumok súlyát kutyák és patkányok esetében három vagy több hónapos periódusban. 53,54 A cimetidinről kimutatták, hogy gyenge antagonista aktivitással rendelkezik H-hez képest2-receptorok, amelyek moláris alapon számítva 500-szor gyengébbek, mint a ciproteron-acetát és tízszer kisebbek a spironolaktonéhoz képest. 55 A benzodiazepinekről szintén beszámoltak a prosztata súlyának csökkentéséről, amikor laboratóriumi állatoknak magas dózisban adják be, feltételezhetően a hypothalamus-hipofízis-gonadal tengelyre való interferencián keresztül is. 56
Annak ellenére, hogy változatos faj és törzsre vonatkoztatott érzékenysége a herékben a különböző csontvelő-epitheliumokban (lásd alább), az ösztrogén önmagában történő beadása az érintetlen laboratóriumi állatokon kimutatták, hogy következetesen csökkenti a súlyt és a prosztata, a szeminárium és az epididim . 57,58 Ezt a hatást az androgének termelésével vagy hatásával való interferencia befolyásolhatja, mert sértetlen egerekben kimutatták, hogy a tesztoszteron egyidejű alkalmazása megakadályozza az ösztrogén által kiváltott változásokat a másodlagos szexuális mirigyekben. 57 Ugyanakkor a szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifen patkányok és kutyák beadása prosztata atrófiát okozott, valamint a többi férfi kiegészítő szaporítószervek atrófiáját. 59,60
A koleszterin-metabolizmus oxidoszkvalén-cikláz inhibitorainak hörcsögre történő beadásáról beszámoltak arról, hogy a prosztata és a szeminárium vezikula atrophia keletkezik a bőrre és a szemre gyakorolt más hatások mellett, bár ezek a szerek is okoztak testicularis atrófiát valószínűleg a szteroid anyagcsere káros hatása miatt. 61
Azok a férfiak, akik az androgén terápiát kapnak a prosztata karcinóma számára, a csontvesztés és törés veszélyének vannak kitéve [52, 53], és az antirezorptív terápianak bizonyos védelmet kell nyújtania e betegek számára. Valójában számos jól megtervezett vizsgálat kimutatta a biszfoszfonátok hatékonyságát a csontvesztés megelőzésében ezeknél a férfiakban [54]. Bár még nem állnak rendelkezésre törésvégponttal járó nagy vizsgálatok, célszerű a biszfoszfonátokat alkalmazni, hogy elkerüljék az androgén deprivációs terápiában részesülő férfiak csontveszteségét, különösen akkor, ha a kiindulási BMD alacsony, vagy más kockázati tényezők vannak törés esetén.
In vivo A vegyszerek antiandrogén és androgén hatásának vizsgálata a Hershberger-vizsgálat, amely az androgénfüggő szövetekre gyakorolt hatásokat vizsgálja kasztrált hím patkány vagy intakt juvenilis hím patkány (Ashby, 2003; Gelbke et al., 2004; Szürke et al., 2004). A kasztrált patkányokat szubkután vagy orálisan kémiai anyagokkal kezeljük. A tesztvegyület kezelésének végén, amely 10 napos kezelés után történik, boncolást végeznek. A végpontok röviden a következők. A ventrális prosztata, a szeminárium és a levator anti-izom súlyait mérjük. Más mért végpontok a mellékvese, a máj és a vese súlyai, valamint a tesztoszteron és luteinizáló hormonok szérumszintjeinek mérése. Ezt a vizsgálatot több évtizede használják a vegyi anyagok kémiai monitorozására és az androgén hormonok kifejlesztésére (O’Connor et al., 1999; Szóló et al., 1975). Ha a kémiai anyagok vizsgálati eredményei pozitívak, akkor a vegyi anyagoknak azt javasolják, hogy rendelkeznek az androgén aktivitással vagy antiandrogén hatással. Az OECD Hershberger vizsgálatot számos vegyi anyag vizsgálata során alkalmazták. A Linuron antiandrogén hatású herbicid (Lambright et al., 2000). A p, p ‘-A DDE kimutatták, hogy antiandrogén aktivitást mutat a kémiai metabolitokban (Yamada et al., 2005). A vinclozolin és a procimidon antiandrogén fungicidek (Ashby et al., 2004; Kang et al., 2004; Lambright et al., 2000).
Sok esetben az androgén ellenes szerek az orális fogamzásgátlókkal együtt járultak hozzá a klinikai előnyök maximalizálása érdekében. A spironolakton egy aldoszteron antagonista, amely fő metabolitjával együtt a kanrenon versenyez a tesztoszteron kötőhelyein, ezáltal közvetlen antiandrogén hatással jár a pilosebaceus egységben. Ezenkívül a spironolakton úgy tűnik, hogy befolyásolja a citokróm P450-et, ezáltal gátolja a szteroid enzimaktivitást és a keletkező androgéntermelést. A múltban enyhe magas vérnyomás kezelésére alkalmazták, és enyhe vizelethajtó hatást fejthetnek ki. Mivel ez a gyógyszer ellenkezik az aldoszteron hatásával, a szérum káliumszint emelkedhet, ezért figyelemmel kell kísérni. Más antiandrogének közé tartozik a flutamid és a finaszterid. A flutamid az androgén receptorra verseng, míg a finaszterid gátolja az 5a-reduktázt. Mindkét hatóanyag hatásosnak bizonyult a hirsutizmus kezelésére. 293 Néhány esetben a flutamid májkárosodással jár együtt, különösen az elhízott nőknél. 294 295 Klinikai vizsgálatok szerint ezek a vegyületek hasonló hatékonysággal rendelkeznek a haj növekedésének csökkentésében.